【摘要】  调脂药物的调脂外作用是指具有调节血脂的药物，在其临床治疗中产生对血脂成分的有效影响外出现的其他有益作用。其相关研究也是近年来血脂药物治疗领域的关注热点问题之一。首先，该概念诞生的基本背景与他汀类药物的问世密切相关。其次，调脂药物的调脂外作用的确客观存在，并有一定的分子作用基础，如他汀类药物的改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、稳定斑块、改善凝血及抗心肌重构功能等作用统称之为他汀类药物的多效性或非调脂作用。再则，调脂药物尤其是他汀类药物在冠心病的一级、二级预防中显著降低心血管事件的发生率和死亡率之机制，主要与降低血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平有关外，调脂外作用也不无关系。最后，具有调脂外作用的调脂药物并非仅见于他汀，而他汀类药物的调脂外作用是证据最充分，效果最明显，作用更全面的调脂药物，从而为心血管疾病防治领域带来了新的概念。本文概述调脂药物的调脂外作用与机制，为更全面深入认识其临床意义提供参考。

【关键词】 调脂；药物；他汀；多效性作用；冠心病

动脉粥样硬化性疾病是目前人类健康的第一杀手，血脂异常为其“致病性”危险因素。近几十年来的药物调脂治疗的相关研究进一步佐证了这一不争的事实。因此，调脂治疗已成为动脉粥样硬化性疾病防治的最基本而最重要的策略。

随着调脂治疗相关研究的不断深入，调脂药物的调脂外作用逐步被人们所认识，并已成为近年来血脂药物治疗领域关注的热点问题之一。本文概述调脂药物的调脂外之作用与机制，为更全面深入认识其临床意义提供参考。

1　调脂药物的调脂外作用的基本概念与诞生背景

具有调节血脂的药物，在其血脂相关性疾病的防治过程中除产生对血脂成分的有效影响外，尚表现出独立于血脂以外的有益的治疗作用，统称为调脂药物的调脂外作用（beyond lipid-loweringeffects）或多效性（pleiotropic effects）或非调脂作用（non-lipid lowering effecst）[1]。其概念诞生的基本背景与他汀类药物的问世密切相关；众所周知，他汀类药物（statins）即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶抑制剂，通过阻断HMG CoA转变为胆固醇的前体-甲羟戊酸，并反馈性激活肝脏低密度脂蛋白受体（LDLR），使得胆固醇的合成减少，清除增加，从而显著降低血清总胆固醇（total cholesterol，TC）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度，另外通过抑制肝细胞合成载脂蛋白B-100，从而降低甘油三酯，是目前临床上广泛应用的降脂药物[2]。20世纪80年代一系列大规模的临床试验的结果相继证明：他汀类药物可以明显降低心血管事件的发生率和死亡率，在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用，是目前治疗冠心病最有效的治疗药物之一[2-4]。

随着他汀类药物临床应用的增多及基础研究的深入，人们发现他汀类药物产生的获益远大于降脂作用本身，并且观察到使用他汀类在其降脂作用尚未显现时即可产生获益，提示他汀类有独立于降脂作用之外的其他作用，称之为他汀类药物的多效性。现已发现和证实的作用包括改善血管内皮功能、抗炎、抗氧化、稳定斑块、改善心肌重构与凝血功能等[5,6]。由于他汀类药物的多效性作用，其在冠心病以外的其他领域也得到了探索性应用，亦因此成为当今调脂治疗领域里争论的热点之一。与此同时，非他汀类药物的调脂外作用也逐步被研究与证实。

2　可能具有调脂外作用的调脂药物

目前， 临床上常用而具有调脂作用的药物种类繁多，包括他汀类（statins）、贝特类（fibrate）、烟酸及衍生物类（nicotinic acides）、树脂类（resin）、胆固醇吸收抑制剂（cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe）、普罗布考（probucol）、Ω-3脂肪酸（omega-3-fatty acid）、多廿烷醇（policosanol）等[7-9]。调脂药物的调脂外作用中，抗炎作用为研究最多的方向，除他汀类调脂药物的抗炎作用被广泛证实以外，贝特类、烟酸、胆固醇吸收抑制剂依折麦布、普罗布考、Ω-3脂肪酸等调脂药物均有单用抗炎或与联合他汀进一步增加他汀抗炎效应的研究报道。如Wägner等采用随机交叉研究发现，阿托伐他汀与吉非贝特均能够改善2型糖尿病患者的促炎性状态[7]；Florentin等观察发现的具有升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以外的抗炎作用[8]；普罗布考因显著的抗氧化作用而发挥其抗炎作用；依折麦布据多数文献报道，单独应用无明显的抗炎作用，而与他汀类药物联合应用，则表现出明显的增加他汀的抗炎作用之功效[9]。Ω-3脂肪酸也有相当多的研究支持其抗炎作用。

3　调脂药物的调脂外作用的可能机制

有关调脂药物的调脂外作用的可能机制目前研究尚较缺乏，仅他汀类药物的相关研究较多。综合现有研究结果，目前认为他汀类药物的多效性主要是通过抑制异戊二烯类的合成发挥作用。异戊二烯类化合物是胆固醇生物合成通路中的中间产物，这些中间产物是许多蛋白质翻译修饰的重要脂质连接分子，包括Rho等小分子G蛋白和小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白，在细胞生长和信号转导通路中起重要的作用[5,6]。

值得指出的是有关调脂药物的调脂外作用机制的认识，目前存在两种不同的观点，有学者认为，调脂药物的调脂外作用主要源于其对血脂成分的改善，尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇的作用（LDL-C），依折麦布单独应用无明显的抗炎作用，而与他汀类药物联合应用，则表现出明显的增加他汀的抗炎作用之功效便是支持此观点的有力佐证[9]；而也有证据表明，调脂药物的调脂外作用是独立于血脂以外的特殊效应，其证据属他汀类药物最为典型，如他汀类药物的诸多调脂外作用的出现发生在血脂成分改善之前如改善血管内皮功能，抗炎，抗血栓等，甚至在没有血脂成分参与的情况下如细胞培养研究也能发挥作用[10,11]。此外，在诸多的他汀类药物的临床研究中，心血管事件降低不能完全用血脂成分改善之现象，也支持其调脂外作用系独立于其调脂作用以外。

4　调脂药物的调脂外作用的临床意义

众所周知，冠心病是一种多因性疾病，其中血脂异常与炎症两大机制在其发生与发展中起重要作用。因此，积极干预血脂异常和炎症是冠心病防治重要策略。

首先，调脂药物的调脂外作用之临床意义在于其可能与心血管事件减少有关；著名的PROVEIT、CARE、A TO Z STUDY、JUPITER研究等均证实他汀类药物降低心血管事件的程度在LDL-C和炎性标志物C反应蛋白（CRP）同时达标的患者比LDL-C或CRP单一指标达标的患者更为明显，二者均未达标者最差。

其次，调脂药物的调脂外作用可能对于极高危的患者具有更为重要的意义。典型的范例是ARMYDA-ACS研究，该研究中对于急性冠状动脉综合征（ACS）患者术前12小时阿托伐他汀80 mg，术前2小时40 mg及大剂量氯吡格雷治疗，观察其是否改善术后30天时的预后之设计即是基于充分应用他汀类药物的调脂外作用的基本理论并获得明显效果。

再则，众所周知，他汀类药物可以明显降低冠心病的发生率和死亡率，在动脉粥样硬化性疾病的一级和二级预防中起着重要的作用，是当今冠心病治疗最有效的药物之一。随着他汀类药物的多效性概念的发现和证实，人们探索他汀类药物在临床上应用新的适应证之热情方兴未艾。因此，调脂药物的调脂外作用可能应用于非血脂异常的临床情况或疾病的新的探索如他汀类药物治疗肺动脉高压、他汀类药物治疗心力衰竭、他汀类药物治疗主动脉瓣狭窄、他汀类药物治疗心律失常、他汀类药物对肾脏的保护作用、他汀类药物改善心肌缺血、他汀类药物减轻围术期损伤、他汀类药物的抗感染及抗风湿作用、他汀类药物防治脑卒中等[6]。

最后，调脂药物的调脂外作用可能为心血管药物的研究与开发提供了新的思路，即理论层面上更具科学意义。

综上所述，调脂药物的调脂外作用尤其是他汀类药物的多效性作用已被认识。调脂药物尤其是他汀类药物在心血管疾病的防治功效应主要归功于降低LDL-C的作用。但人们发现调脂药物干预的不仅是血脂水平，更多的是干预心血管病危险水平，有重要的独立调脂的多重作用。值得指出的是我们必须对调脂药物的调脂外作用有清醒的认识，调脂药物的调脂外作用的临床意义与作用包括他汀类药物在其他领域的应用绝大多数还处于探索阶段，多为一些实验室研究及回顾性研究，研究结果也并不一致，而且需要注意的是某些非降脂作用可能是有害的，仍需进一步探讨和研究。

参考文献 略