从20世纪中叶以来，大量的临床研究结果显示，降低胆固醇在冠心病防治中发挥了极为重要的作用，并明确了首要目标是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。由于他汀类药物是目前降低LDL-C的强效药物，因而成为临床上降脂治疗的首选。

1　强化降脂的证据

2001年的美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组发表第三次报告（ATP Ⅲ）强调，应将冠心病及其等危症患者LDL-C降至＜2.6 mmol/L，修改了ATP Ⅱ中的推荐（LDL-C≤2.6mmol/L）。随后进行的数项大规模临床试验，对积极降脂的疗效和安全性进行了探索，并最终为强化降脂提供了有力支持，使人们逐渐认识到强化降脂的临床意义。

普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗炎治疗（PROVE-IT）试验结果表明，强化降脂使LDL-C平均水平降至1.67 mmol/L，心血管事件进一步降低16%。治疗到新目标（TNT）研究结果提示，对于稳定型冠心病患者，大幅度降低胆固醇治疗，即将LDL-C降至1.8 mmol/L，能够进一步降低心血管事件风险。积极降脂减少终点事件研究（IDEAL）的结果与已发表的他汀试验（尤其是强化降脂试验）的综合结果完全一致，再次证实将LDL-C降至更低，临床获益更大。

SEARCH研究[1]旨在评估针对高心血管事件风险的患者，进行强化他汀治疗的有效性和安全性，共纳入12 064例有心肌梗死病史的患者，平均随访6.7年，强化他汀治疗组（辛伐他汀80 mg）比普通剂量治疗组（辛伐他汀20 mg）LDL-C平均多降低0.35 mmol/L，主要心血管事件进一步减少6%。出血性卒中事件、血管源性或非血管源性死亡无差异，该研究进一步证明了强化降脂治疗的有效性。但是，强化他汀降脂组肌病的发生率增高。

对PROVE-IT、A to Z、TNT和IDEAL进行荟萃分析，共计受试者27 548名，强化降脂和普通降脂组的LDL-C目标值分别为1.81～2.07 mmol/L和2.6 mmol/L，两组的LDL-C与基线比较分别降低42%和22%。强化他汀治疗使冠脉事件死亡、急性心肌梗死和脑血管死亡事件进一步减少。此外，一项针对急性冠状动脉综合征（ACS）患者的荟萃分析，包括13项前瞻性临床试验共计17 963例患者，结果表明早期就开始（入院后14天内）进行大剂量他汀治疗，2年内死亡和心血管事件减少。总结了1996年至2006年中6项降脂研究（Ato Z，PROVE-IT，TNT，IDEAL，REVERSAL，VASCULAR BASIS），共110 038例患者的荟萃分析结果表明，与中等剂量他汀相比，大剂量他汀可以降低ACS患者的总死亡率。LDL-C降低的绝对值与主要心血管事件减少的幅度密切相关，支持在一定范围内，LDL-C降至越低，临床获益越大。

CTT的最新荟萃分析[2]包括5项大剂量他汀和标准剂量他汀比较试验和21项他汀与安慰剂比较试验。该分析特别在于不仅评估了各组平均风险的降低，同时还计算出LDL-C每降低1.0 mmol/L，每年平均心血管事件风险减少1/5，也就是说LDL-C降低2～3 mmol/L可能降低心血管事件的风险40%～50%。现有的临床研究中，尚未观察到LDL-C的最低阈值（即LDL-C降低至此值，心血管事件无进一步降低，或出现明显的不良事件）。

2　强化降脂的药物选择及降脂的目标值

显然，为达到更低的降脂目标，需要使用足够剂量的药物。但是，强化降脂不单纯是使用大剂量的他汀，更深层的意思是对于高危、极高危患者，不论其基线LDL-C水平如何，都必须首先将其降至指南推荐的目标值。在此基础上，可考虑将LDL-C降至更低。

使用大剂量的他汀类药物固然是强化降脂，但在临床上，他汀类药物的剂量加倍，LDL-C仅多降低6%，同时，随着剂量的增加，不良反应发生的风险增大。即使是采用强化降脂治疗，也只有少数患者的LDL-C降至2 mmol/L以下。但是心血管事件风险高的患者即使基线LDL-C水平已经小于2 mmol/L，仍然能够从强化降脂治疗中获益。因此，对于高危及极高危患者，不管基线LDL-C水平高或低，都应使用他汀类药物使LDL-C在基线水平至少降低30%～40%，在此基础上，若患者LDL-C仍然未降到目标值以下，可以考虑增加他汀类药物剂量或者选择联合药物降脂进一步减少心血管事件的风险。有研究表明，在他汀类药物降脂作用的基础上，加用胆固醇吸收抑制剂可使血脂达标率由单用他汀的19%提高到联合用药的72%。

3　强化降脂的获益人群

尽管几项试验显示出强化降脂获益明显，但应明确强化降脂的适应证。既往的证据表明属心血管高危患者需要强化降脂治疗，如ACS患者等。ATP Ⅲ补充说明中指出，除ACS患者，需要积极治疗的极高危患者还包括：明确的心血管病合并任一下列情况：①多种主要危险因素（尤其是糖尿病）；②严重并且控制较差的危险因素（尤其是继续吸烟）；③代谢综合征的多种危险因素[尤其是甘油三酯（TG）≥2.3 mmol/L加上非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）≥3.4 mmol/L，并且高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜1.03 mmol/L]。而且强调对于极高危人群，LDL-C水平应降至1.8 mmol/L或以下，才能有效防治各种心血管事件，改善患者的预后。

因此，不是所有心血管病患者都需要强化降脂。现有证据的支持，那些高危和极高危患者是强化降脂获益最大的人群。对于低危和中危患者并不需要实行强化降脂。目前既要重视在高危、极高危患者中积极开展强化降脂，又应避免强化降脂的扩大化和普遍化，避免应用于中、低危人群。

2011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次携手发布了欧洲首个血脂异常防治指南[3,4]，ESC指南对高危和极高危人群启动药物治疗更为积极，指南规定，无论基线水平如何，均推荐药物降LDL-C治疗。该建议的提出，是基于近年多项大规模临床试验证实：即使LDL-C水平正常的患者，他汀降脂治疗依然能获益。2010年CTT对2 6 项降脂临床试验进行荟萃分析后发现，他汀的心血管获益与基线L D L - C 水平无关，即使基线LDL-C＜2.0 mmol/L（80 mg/dl），仍能从他汀治疗中获益。因此，ESC血脂异常防治指南提出，对于ACS患者，应立即启动药物降脂治疗， 对稳定型冠心病、2 型糖尿病和卒中患者， 均可考虑药物治疗， 若L D L - C ≥2.6 mmol/L（100 mg/dl），应立即启动降脂药物。对于极高危险者，应将LDL-C降至＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）或绝对值下降50%；对中危患者，LDL-C水平应降至＜3.0 mmol/L（115 mg/dl）。

4　强化降脂获益新证据

4.1　强化降胆固醇治疗显著减少慢性肾病患者的主要动脉粥样硬化事件　心肾保护研究（TheStudy of Heart and Renal Protection，SHARP）纳入9438例无心肌梗死或冠脉血运重建病史的慢性肾病患者（男性肌酐≥1.7 mg/dl，女性肌酐≥1.5 mg/dl），其中1/3为进行血液透析或腹膜透析的患者。患者按照4︰4︰1的比例随机分入辛伐他汀组（1054例）、辛伐他汀＋依折麦布组（4193例），或安慰剂对照组（4191例）。治疗1年后，辛伐他汀单药治疗组的大部分患者再被随机分入辛伐他汀＋依折麦布联合治疗组（最终4650例）或安慰剂组（最终4620例）。

该研究的一级终点为主要动脉粥样硬化事件（包括冠脉死亡、心肌梗死、非出血性卒中或任何血运重建），次级终点为主要血管事件（心脏死亡、心肌梗死、任何卒中或任何血运重建）和主要动脉粥样硬化事件的各个组分，主要肾脏终点为终末期肾病（需要透析或移植）。中位随访4.9年的研究结果表明，依折麦布+辛伐他汀治疗较安慰剂组使患者的主要动脉粥样硬化事件率显著降低了17%。分析表明，主要血管事件和主要动脉粥样硬化事件发生率的降低归因于依折麦布＋辛伐他汀降低LDL-C的作用。

4.1.1　降低LDL-C有益：SHARP结果在意料之中　长期以来的研究表明，胆固醇是冠心病发病中惟一确证的致病性危险因素。在冠心病一级预防和二级预防中，降低胆固醇即可降低患者死亡率和心血管事件发生率。对SHARP研究进行中期分析时，曾观察了受试患者的治疗依从性和LDL-C降低情况。发现辛伐他汀＋依折麦布联合治疗组患者约有2/3依从治疗，LDL-C降低了32 mg/dl，该研究主要动脉粥样硬化事件和主要血管事件最终减少了16.5%和15.3%，此结果与CTT分析结果一致。

亚组分析表明，最初分入依折麦布＋辛伐他汀治疗组的患者主要血管事件显著降低了16%，包括透析和非透析患者在内的所有亚组患者主要动脉粥样硬化事件危险均有相似的降低程度，透析患者和非透析患者的疗效无显著差异。因此，SHARP研究获得阳性结果一方面是惊喜，另一方面也并未超出预料。该研究也首次证实了降低LDL-C的药物可以在慢性肾病患者起到降低严重血管事件风险的作用。

4.1.2　解除疑虑：依折麦布长期安全性得以证实　特定原因死亡分析表明，在SHARP研究中，依折麦布＋辛伐他汀治疗组患者心脏性、血管性、非血管性和全因性死亡均与安慰剂组无显著差异。治疗组主要肾脏终点与安慰剂组无显著差异。

对于备受争议的肿瘤发生率，在整个随访期间，依折麦布+辛伐他汀治疗组与安慰剂组的肿瘤发生率相似，无显著差异。进一步分析表明，降脂治疗组身体各部位肿瘤发生率均与安慰剂组相似，全部肿瘤发生率分别为9.4%和9.5%。肿瘤死亡率分别为3.2%和2.8%。

SHARP研究的次要终点之一是试验开始时未进行透析的患者病情进展至终末期肾病。患者如在随访期开始长期透析治疗或计划进行肾脏移植，则被认为已进展至终末期肾病。对于此终点，依折麦布＋辛伐他汀治疗组与安慰剂组无显著差异，分别为33.9%和34.6%。

研究者对其他安全性指标的分析表明，肌病、肝炎、ALT/AST持续升高＞3 ULN、胆结石相关住院或并发症、胰腺炎等的发生率，在依折麦布＋辛伐他汀联合治疗组与安慰剂组间均无显著差异。

既往研究表明，依折麦布的不良反应少，联合使用他汀类患者耐受性好，不增加肝脏毒性、肌病和横纹肌溶解的发生危险。SHARP研究长达5年，进一步证实依折麦布长期应用的安全性。

4.2　大幅度降低胆固醇可显著消退动脉粥样斑块　    SATURN研究是一项双盲、平行阳性药物治疗对照、多中心临床研究，旨在比较瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d对动脉粥样硬化斑块负荷的影响。2011年11月15日，为期两年的“应用血管内超声（IVUS）评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在冠状动脉粥样硬化中的疗效比较研究（SATURN）”结果在美国心脏协会（AHA）年会上公布，并同时在《新英格兰医学杂志》（NEngl J Med）在线刊发。

SATURN研究结果显示，瑞舒伐他汀组LDL-C水平降低更显著，降至（62.6±1.0）mg/dl，而阿托伐他汀组则降至（70.2±1.0）mg/dl（P＜0.01）。在瑞舒伐他汀组，LDL-C水平降至70 mg/dl的患者比例达到72.1%，阿托伐他汀组的比例为56.1%，两者比较有显著差异（P＜0.001）。而瑞舒伐他汀组HDL-C水平显著高于阿托伐他汀组，分别为（50.4±0.5）mg/dl和（48.6±0.5）mg/dl（P=0.01）。其他的血脂比较见表1。

SATURN研究结果证实，最大推荐剂量的强效的他汀治疗可逆转冠状动脉粥样硬化斑块的进展。瑞舒伐他汀（40 mg/d）治疗趋向于更大程度减小斑块体积百分比（PAV），但未达到统计学差异（－1.22%︰－0.99%，P=0.17）；而在降低斑块总体积（TAV）上，瑞舒伐他汀显著优于阿托伐他汀（－6.39 mm3︰－4.42 mm3，P=0.01）。

SATURN研究结果的公布具有重大的意义，它是迄今为止评价不同他汀对冠状动脉粥样硬化斑块负荷变化影响的最大规模临床研究，其结果为进一步探讨最大推荐剂量的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在动脉粥样硬化治疗上的差异提供了新的依据。该研究结果证明，两种他汀均能实现斑块消退，将LDL-C降低至更低水平可获得更大消退和逆转斑块的效果。

5　强化降脂的安全性

强化降脂的安全性需从两大方面进行考虑：①LDL-C降至太低对人体的危险；②药物剂量增加所致的不良反应。

胆固醇是人体生理必需物质。将LDL-C降至极低，可能会造成某些生理障碍或疾病。因此，对于LDL-C降至极低可能带来的潜在危害性应予关注。首先，应了解人体生理需要的最低LDL-C水平。一般认为，人类对低LDL-C水平耐受良好，LDL-C低至0.6～1.6 mmol/L（25～60 mg/dl）足够满足生理需要。新生儿的LDL-C浓度为0.8 mmol/L（30 mg/dl），提示如此低水平的LDL-C是安全的。有学者从冠心病的防治和人体LDL-C生理需要量两方面进行考虑，提出人类合适的LDL-C水平为1.3～1.8 mmol/L（50～70 mg/dl）。

慢性消耗性疾病如癌症等患者，常伴有极低的LDL-C水平。所以，也曾人有怀疑LDL-C极低是否会引发癌症。然而，大量流行病学资料提示，自然的低LDL-C人群常属长寿者。现有的他汀类临床试验结果也反复证实，无论将LDL-C降至何种水平，都不会伴随癌症的发生率增加。杂合子型家族性低B脂蛋白血症患者整个生命期间的LDL-C都非常低，多数低至0.8 mmol/L（30 mg/dl），但却能长寿。所以，将LDL-C降至目前能达到的低值，不大可能会造成对人体有潜在危害。

就目前的降脂药物疗效而言，无论应用多大的剂量，或是多种降脂药物联合应用，都不可能将LDL-C降至极低。服用现有降脂药物后，多在4～6周时达到最大降脂疗效。无论继续服用降脂药物多久，LDL-C都不会进一步地降低（除非合并消耗性疾病）。所以，临床医生不必担忧冠心病及其高危者长期服降脂药，会使LDL-C大幅度降至极低。

表1 两组血脂水平的比较

瑞舒伐他汀（40 mg/d）    阿托伐他汀（80 mg/d）         P

Apo B/Apo A-1        0.5±0.1                 0.6±0.1               ＜0.001

PROVE-IT、A to Z、TNT和IDEAL研究提示他汀治疗耐受性良好，但大剂量他汀组转氨酶升高的患者多于标准剂量组。A to Z试验和SEARCH研究说明强化降脂可能导致肌酶的升高。强化降脂研究的荟萃分析也显示，大剂量应用他汀时肝脏的安全性是需要关注的问题。不良反应导致“强化降脂”在临床过程中很难实施。但是最新的CTT荟萃分析表明他汀不增加非血管性致死率和癌症发病率，但是不包括糖尿病，肝功能异常，肌病。所以，临床上医生应用大剂量（说明书允许范围）降脂药物时，应注意监测可能发生的不良反应。

5.1　肝酶的监测　2012年美国食品药物管理局（FDA）官方网站发布了新信息，建议删除他汀类药物原有说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定，推荐在服用他汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。FDA专家解释，进行此种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害仅罕有发生，且是不可预测的，因此常规监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。

此外，不提倡常规定期检测肝酶还有下列理由：①由他汀类药物所致的不可逆性肝脏损害很可能是由于患者对这类药物的异质性反应所致。②迄今没有证据表明单独血清转氨酶水平升高与显著肝损害之间存在相关性。亦无证据显示，肝脏生化的监测可以有效地发现由于他汀治疗而导致严重肝损害的极少数病例；③服用他汀的患者一般需要长期治疗，肝脏生化的监测会增加患者的经济负担，而且可能会促使患者和临床医师仅仅由于转氨酶升高而停服他汀，从而使患者发生心血管事件的危险性显著增加。

当然，在患者服用他汀类药物的过程中，仍须仔细观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及嗜睡等肝损害的症状体征，一旦出现应及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。

5.2　记忆损害　FDA推荐，在他汀类药物的说明书中应增加有关“可能出现一般性、不太严重的、且为可逆性的认知方面的不良反应（如记忆力丢失和糊涂等）；有报道他汀类药物可造成血糖和糖化血红蛋白增高”的信息。不过，FDA一直坚持认为，他汀类药物的心血管获益远大于可能出现的少许增加的风险。

他汀类药物对认知功能方面的影响目前的文献证据很不一致。有假说认为他汀类药物可能通过抑制β淀粉样蛋白形成，减少神经原纤维缠结和斑块，从而预防阿尔茨海默病性痴呆。但也有学者认为，他汀类药物（特别是亲脂类药物，如阿托伐他汀和辛伐他汀），可能透过血脑屏障，减少中枢神经系统（CNS）相关细胞内胆固醇，后者是神经髓鞘形成所必需的。髓鞘生成不足可导致CNS神经纤维的脱髓鞘，从而导致记忆力损害。美国脂质专家认为，目前也没有证据表明他汀的应用和记忆力损伤、认知障碍间存在因果关系。

5.3　他汀类药物增加新发糖尿病风险　2010年《柳叶刀》杂志上发表的一项荟萃分析中，研究者通过对1994～2009年间包括91 140例受试者的13项他汀随机对照实验进行分析后发现，应用他汀新发糖尿病风险增加9%（他汀治疗组2226例，对照组2052例），老年受试者风险最高。此外，水溶性他汀（普伐他汀和瑞舒伐他汀）和脂溶性他汀（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀）间无明显差异，且均在糖尿病风险增加方面似乎有等级效应。

在2011年《美国医学杂志》也发表了一项荟萃分析，纳入5项他汀类药物治疗的随机对照研究共32 752例基线无糖尿病受试者，平均随访4.9年。结果表明，与中等剂量他汀治疗组相比，强化他汀组治疗的糖尿病风险增加12%，而心血管事件风险降低16%。同年发表在《美国心脏病学杂志》上的一项研究，通过对SPARCL、TNT和IDEA三项研究进行分析也发现，他汀类药物的糖尿病风险成剂量依赖效应。在这些研究中，基线空腹血糖、体重指数（BMI）、高血压和空腹甘油三酯均为新发糖尿病的独立预测因素。合并上述4个危险因素的糖尿病风险为25%，而无危险因素者糖尿病风险仅为2%，与未出现糖尿病的受试者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率无明显增加（校正HR=1.02，P=0.69）。

2012年发表在《内科学年鉴》的一项研究纳入1993～1998年共153 840例绝经后女性受试者，年龄为50～79岁，7.0%服用他汀。随访至2005年时，新发糖尿病病例共计10 242例。研究者发现，基线应用他汀者糖尿病发病风险增加71%。校正潜在混淆因素后，应用他汀者罹患糖尿病的风险增加48%。在白人、西班牙裔和亚裔受试者中，应用他汀者罹患糖尿病风险依次增加49%、57%和78%。此外，在按BMI分组的亚组中，应用他汀者糖尿病风险均增加。然而，和肥胖者相比，BMI＜25.0 kg/m2者罹患糖尿病的风险更高。

近日， 发表在《糖尿病医学期刊》上的CORALL研究表明，在合并血脂异常的2型糖尿病患者中，大剂量他汀能够影响血糖的控制。该研究是一项为期24周的开放标签、随机、平行分组、多中心、Ⅲb期临床研究，结果表明治疗18周时，最大剂量他汀治疗（瑞舒伐他汀40 mg，阿托伐他汀80 mg）与糖化血红蛋白水平升高有关，阿托伐他汀组从7.4%升至7.7%，而瑞舒伐他汀组从7.6%升至7.9%。阿托伐他汀20 mg组和80 mg组的平均空腹血糖水平分别从基线的8.7 mmol/L升至9.5 mmol/L和9.0 mmol/L，而瑞舒伐他治疗对空腹血糖水平无明显影响。

就上述研究结果分析，所有研究者均认为对于中危或高危心血管风险的患者，他汀治疗成效无可置疑，甚至明确表示“降低LDL-C水平比血糖水平升高更为重要”。但同时也认为，在应用他汀时需平衡风险和获益，尤其是老年人群，且服药期间应该予以密切监测，同时仍强调生活方式的改善仍是他汀治疗的基础。

6　展望

人类经过100余年的不断探索，认定了动脉粥样硬化性疾病（如冠心病、缺血性脑卒中）发生的必备条件，是血液中的LDL滞留在动脉壁内。从理论上说，可通过3条途径阻止或减少动脉粥样硬化病变的发生和进展：①降低血液中LDL浓度，减少LDL进入血管壁内；②保持良好的血管内皮功能，屏阻LDL进入；③加速血管壁内LDL返回循环血流。然而，目前仅有第一种措施可实施于临床，而后2种措施尚处于研究阶段。所以，现阶段强化降脂就成为最有效的防治动脉粥样硬化性疾病的措施。今后，我们需要进一步明确，采用何种具体治疗方案，可使患者获得最佳的疗效。显然，强化降脂治疗不等于是要应用最大剂量的他汀类药物。我们应在选择最佳他汀类药物剂量的基础上，联合其他的降脂药物，可能会获得既经济又安全的效果。许多新型的降脂药物正在研发中，期望在不久的将来能够应用于临床。

参考文献 略