一、急性冠脉综合征的病理生理

急性冠脉综合征包括急性心肌梗死、非Q波心肌梗死和不稳定性心绞痛。冠状动脉粥样硬化斑块破裂，激活血小板和形成凝血酶，致血栓形成，是急性冠脉综合征发生共同的病理生理基础，血管痉挛也参与急性冠脉综合征的形成（血管动力性因素）[1]。

在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，冠状动脉内的血栓多为非闭塞性，或形成闭塞血栓后短期内再通，冠状动脉造影在不稳定性心绞痛闭塞性血栓仅占15％~20％，而非Q波心肌梗死冠状动脉闭塞占20％~30％，两者的血栓成分以富血小板的白色血栓为主。急性心肌梗死是急性血栓闭塞冠状动脉的结果，血栓成份是以纤维蛋白网架结构为主的混合血栓。

总体上，由不稳定性心绞痛到非Q波心肌梗死，再到Q波心肌梗死，病情越来越重，预后也越来越差(表1)。

表1 急性冠脉综合征的疾病谱和病理生理

二、不稳定性心绞痛溶栓的试验

有关不稳定性心绞痛或者非Q波心肌梗死溶栓的所有尝试几乎都是失败的。在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，总体上，溶栓疗法只在有明显血栓的病变显示造影改善，另一些患者冠脉阻塞病变反而加重；即便造影有改善的病人，并未对临床终点指标产生任何有利作用，而临床终点是最重要的指标。PTCA前预防性溶栓治疗反增加急性闭塞等不良并发症的发生。

1．TIMI III试验

TIMI III试验入选不稳定性心绞痛或者非Q波心肌梗死病人1473例，入选前的24小时以内有休息胸痛，随机分为安慰剂组和tPA组（0.8mg/kg，最多80mg，90分钟注入，1/3量静推），两组皆常规使用静脉肝素和阿司匹林。

TIMI IIIA包括了有造影资料（入选时和入选后的18~48小时）的病人306例，整体上tPA溶栓不改善造影终点（第二次血管造影时罪犯病变占用的管腔直径减少10％，或者血流增加至少2个TIMI分级），但在动脉造影有明显血栓的病人和NQMI病人，tPA明显改善造影终点[2]。

TIMI IIIB统计6周的死亡或者心肌梗死在安慰剂组和tPA组分别为6.2％和8.8％，P=0.05；随访1年，两组终点事件无明显差别，分别为10.6％和12.4％，P=0.24。亚组分析显示，在纯的没有发生心肌坏死的不稳定性心绞痛病人，6周死亡或者心肌梗死明显增加，安慰剂组和tPA组分别为5.0％和9.1％，P=0.01。在非Q波心肌梗死病人，6周和1年的事件率都没有明显差别（图1）[3]。

2．TAUSA试验

TAUSA试验探讨溶栓作为PTCA的辅助措施的作用。469例有休息胸痛的病人随访分为安慰剂组和尿激酶溶栓组（25~50万单位，冠状动脉内推注），PTCA前给药，所有的病人同时接受阿司匹林和静脉肝素。结果，使用尿激酶的病人冠状动脉急性闭塞明显增加（尿激酶10.2％比安慰剂6.3％，P<0.02），此外溶栓明显增加临床复合终点事件（反复缺血、心肌梗死或者紧急冠状动脉旁路移植术，尿激酶12.9％比安慰剂6.3％，P<0.002）[4]。

TIMI IIIA和UNASEM试验也显示，PTCA前预防性溶栓治疗反增加急性闭塞等不良并发症的发生[2,5]。

3．中国的不稳定性心绞痛溶栓的试验

国内组织的尿激酶溶栓治疗不稳定性心绞痛的试验也显示，一次较大剂量（平均130万单位，小于150万单位）的尿激酶溶栓增加不稳定性心绞痛病人心血管事件的发生率，而且心脏事件的发生直接与溶栓作用的高峰相关，减少尿激酶用量（小于100万单位）后心脏事件发生率下降[6]。

随后，此项研究改为小剂量多次尿激酶溶栓，入选发病急骤、特别高危的不稳定性心绞痛或者非Q波心肌梗死病人791例，随机分为溶栓组和对照组。溶栓组使用尿激酶0.5万IU/kg，60分钟内静滴，连续用3天。第一天尿激酶静滴前1小时静推低分子肝素（Enoxaparin）30mg，冲水服阿司匹林0.3g，然后低分子肝素1mg/kg皮下注射，每12小时1次，连续6天，阿司匹林6天后改为0.1g。主要终点是30天死亡和心肌梗死的发生率。结果，30天死亡率两组无明显差别（尿激酶组2.0％比对照组4.0％，P>0.05），但心肌梗死发生率在尿激酶组明显下降（尿激酶组0.5％比对照组2.5％，P<0.05）[7]。

4．荟萃分析

一项接近2500例病人的荟萃分析显示，溶栓疗法明显增加非致命性心肌梗死（P<0.05），或者死亡和心肌梗死的合计发生率（12.4％比11.0％）。严重出血（包括脑出血）的风险在溶栓的病人也明显增加。Fibrinolytic Therapy Tralists’ Collaborative Group汇总9个大规模国际溶栓试验，共计58 600例病人，32 346例ST段抬高，4237例ST段下降[8]。溶栓使ST段抬高的病人存活率增加19％；而在ST段下降的病人，与安慰剂比较，存活率减少10％，也就是每溶栓1000个病人，增加14个死亡。

三、不稳定性心绞痛病人溶栓效果不佳的可能机制

不稳定性心绞痛病人的血栓多较陈旧，或者新旧混合，溶栓难以发挥作用。溶栓只在有明显血栓的病变显示造影改善，另一些患者冠脉阻塞病变反而加重，即便造影有改善的病人，并末对主要临床终点指标(死亡和急性心肌梗死)产生任何有利作用。不仅如此，反由于溶栓剂对血小板的直接激活，和溶解了为数不多的纤维蛋白，血管创面重新暴露，与创面结合的大量的凝血酶和血小板暴露或释放出来，使得本不稳定的斑块变得更不稳定，而且还有导致斑块内出血的可能性。

1．多数病变为非闭塞性血栓，无需溶栓；

2．溶栓疗法对富血小板血栓效果欠佳；

3．溶栓可直接激活凝血系统和血小板，既溶栓药物的致栓作用（prothrombotic effect）；

4．溶栓使和血栓结合的凝血酶暴露和释放，增加局部和循环凝血活性 ；

5．原斑块破裂处重新暴露，通过释放组织因子和提供血栓起源点重新形成血栓；

6．溶栓可增加 PTCA血管内膜和斑块出血的可能性；

7．斑块破裂部位富含血小板，溶栓使本已覆盖的血小板重新暴露等；

8．血小板释放的血小板第4因子对肝素的灭活作用，使肝素失去抗凝作用(肝素抵抗)[9]。

四、溶栓还是抗凝

早期不稳定性心绞痛自然病史研究显示，1年死亡率为10％~20％，有20％~40％的病人发生急性心肌梗死；此外，较近期的研究显示，因不稳定性心绞痛住院的病人中，有60％在1年内需要行PTCA或者冠状动脉旁路移植术。

我们都知道，急性心肌梗死多发生在狭窄较轻的病变部位（50％以下），血栓“负荷”很大，血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主，适合溶栓或者急诊PTCA；而在不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，多数病变较为复杂，不少为多支或者左主干病变，病变部位以固定狭窄为主（>90％），适合行介入干预或者冠状动脉旁路移植术。即便是血栓“负荷”较大的不稳定性心绞痛病人，由于血栓成分多新旧不等，且新旧血栓分层存在，溶栓对表面较新鲜的血栓效果好，陈旧者对溶栓的反应差；况且我们在日常临床实践中很难判断哪些病人的血栓“负荷”较大，哪些病人适合溶栓。

国内有医师尝试小剂量尿激酶溶栓疗法治疗不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死，或者连续静脉注射，或者每日一次静注，连续数日。所有的溶栓的试验都证实，要想有效溶解血栓，尿激酶合适的剂量应在150万单位以上，静注时间30分钟。小剂量尿激酶能否有效溶解血栓没有依据。一时的血浆高纤溶可能会导致持续的高凝，而且在已知的循证医学试验中，短暂的高纤溶状态与不良预后相关。

众所周知，尿激酶不但降解纤维蛋白，还是一种去纤维蛋白原制剂，长时间、多次、小剂量尿激酶静注实际上同去纤酶或者其它蛇毒类制剂的作用类似，作用以抗凝为主，相当于抗凝剂。如果小剂量溶栓药物没有明显激活凝血酶形成和血小板作用的话，那么说明没有产生足够的纤溶酶，因为主要是纤溶酶激活凝血酶系统和血小板，也就说明没有确切的溶栓作用。

单次大剂量溶栓药物增加不稳定性心绞痛发生心肌梗死和死亡的可能性[6]；单次小剂量尿激酶可能既不能有效溶栓，也无法起到抗凝的作用，而且又有潜在激活凝血系统和血小板的作用。

迄今为止，国际上还没有不稳定性心绞痛溶栓治疗获益的大规模随机对照试验。

国内试验的结果与国外有较大的差距，主要在于设计的不同。国外一次输入较大剂量的溶栓药物，我国的试验入选的都是特高危病人，使用尿激酶0.5万IU/kg，60分钟内静滴，连续3日，第一次溶栓前给予足量的静脉低分子肝素和阿司匹林。本试验低分子肝素的用法明显和国际上单纯的低分子肝素皮下应用不同，另外，此试验中没有规定什么样的病人需行紧急介入干预，也没有这方面的数字统计，这和临床常规治疗不附。即便在基层没有介入干预条件的地方，溶栓也只能在充分抗栓和抗缺血治疗无效的情况下进行。因此，此试验中的情况在实际的大多数临床不可能见到。本研究强化了抗凝治疗（静脉低分子肝素），而对溶栓药物的剂量进行了下调，不具有可操作性，不可能推广应用，这更说明最终的效果很可能是抗凝起了决定性作用。

闭塞性血栓（occluded thrombus）应移除（remove）和溶解（lyse）已形成的闭塞血栓（occluded thrombus），开通闭塞的冠状动脉。那么非闭塞性血栓到底需不需要溶栓呢？溶栓的目的是什么呢？笔者认为，已形成的非闭塞性血栓对病变来说，在某种意义上是一种保护，是愈合病变的正常反应，在一定程度上或某些情况下起到稳定病变的作用。非闭塞性血栓（non-occluded thrombus）的治疗应强调抗凝治疗，稳定病变（smoothen the lesion，stabilize lesion，passivation），避免对不稳定病变的进一步激惹（destabilize the lesion，trigger the lesion），防止闭塞性血栓的形成。只要不形成新的血栓，就可以使病变稳定，残余血栓可逐渐被机化，变成稳定的机化血栓，机体也会调动自身的纤溶系统溶解已形成的血栓（图2）。

由于以上事实，在这种疗法中，尿激酶作为溶栓剂可能是无益的。

五、不稳定性心绞痛的现代治疗

强调高危病人应收入CCU，充分抗栓（抗凝和抗血小板）、抗缺血（&#61538;-阻滞剂、硝酸酯类、钙拮抗剂等），在此基础上早期行冠状动脉造影，根据造影情况考虑合适的干预方法（PTCA或者CABG，FRISC II试验）[10]；对药物治疗无效的顽固性心绞痛，应造影后紧急行PTCA或者CABG。

溶栓疗法在绝大多数随机对照试验和绝大多数不稳定性心绞痛及非Q波心肌梗死病人，至少总体上不能改善临床预后，反有恶化趋势，不宜推广采用。

参考文献 略