在生理情况，每天大约产生大约1011个血小板，在需要增加时，血小板的数量可以增加10倍。血小板来源于骨髓巨核细胞的胞浆碎片，最大寿命为10天。

血小板表面有三类受体，即参与黏附、聚集的受体和各种激动剂，如ADP、凝血酶等的受体。抗血小板药物通过抑制血小板的粘附、聚集、合成及释放反应起作用。

1  诱导永久血小板功能改变的药物

理想的抗血小板药物在每天一次给药的情况能够永久灭活引起血小板聚集的蛋白，阿司匹林和氯吡格雷具备这些特点。

1.1 阿司匹林

阿司匹林通过乙酰化过程永久抑制花生四烯酸代谢的关键酶环氧化酶-1（COX-1），也就是PGH合成酶，抑制TXA2的合成及其诱导的血小板不可逆聚集。COX的可诱导形式称为COX-2，阿司匹林也抑制COX-2，但需要较大的剂量，由此可以解释抗炎和止痛需要较大剂量，而抗血小板小剂量就够了。

阿司匹林的作用包括镇痛、抗炎和抗血小板。阿司匹林抗栓的效果在75~100mg饱和，此剂量范围阿司匹林能够完全抑制血小板COX-1活性。阿司匹林的循环半衰期只有20min，但其生物半衰期持续却很长，反映了对COX-1的不可逆抑制。

还不清楚阿司匹林剂量依赖地抑制PGI2合成是否影响阿司匹林的抗血栓效果。低剂量阿司匹林的生物化学选择性同时来自药代动力学和药效学方面，如阿司匹林乙酰化门静脉血流血小板中的COX-1（首过代谢之前）；内皮细胞COX-2对阿司匹林相对更不敏感（图1）。阿司匹林在一个很大的剂量范围内具有抗血栓效果，是否大剂量通过抑制PGI2合成降低抗栓效果需要进一步证实。

阿司匹林通过两个COX-1依赖的机制增加上消化道出血的风险，即抑制TXA2介导的血小板聚集和PGE2介导的胃肠道黏膜细胞保护，前者是非剂量依赖性的，至少30mg/日以上是这样，而后者是剂量依赖的，增大剂量（入抗炎和镇痛）会加重黏膜损害。

图1

COX途径的花生四烯酸代谢。低剂量阿司匹林通过COX-1途径抑制血小板TXA2和PGE2的合成，但这些产物仍可经COX-2途径合成，阿司匹林对次酶不够敏感。

1.2 噻氯匹定和氯吡格雷

噻氯匹定和氯吡格雷是噻吩吡啶类抗血小板药物，通过阻断血小板ADP受体抑制ADP诱导的血小板聚集。两者体外都不具有抗血小板活性，说明需要肝脏代谢产生的代谢产物抑制血小板的活性。氯吡格雷近来的证据显示，氯吡格雷也可能包括噻氯匹定诱导不可逆的血小板ADP受体P2Y12改变。噻吩吡啶类对ADP受体的改变具有时间依赖的累积作用， 撤药后血小板功能也是逐渐恢复。

单次口服氯吡格雷剂量依赖地抑制健康志愿者ADP诱导的血小板聚集，400mg达到顶峰效果（40％）。口服400mg在2h后就能测得血小板聚集的抑制，直到48h仍维持稳定。在健康志愿者重复每日剂量50~100mg，ADP诱导的血小板聚集抑制在治疗的第2天为25％~30％，4~7天后达到稳态（50~60％抑制），与噻氯匹定500mg/日的抑制效果相当，但噻氯匹定的起效更慢。

氯吡格雷的作用特点与阿司匹林非常相似，停药后也需要7天血小板功能才能恢复。

在CPRIE试验每日75mg的氯吡格雷与每日325mg阿司匹林比较，两者单用比较显示氯吡格雷稍胜一筹；在有症状的外周动脉疾病，氯吡格雷的效果尤其好。CURE和CREDO试验奠定了氯吡格雷在非ST段抬高急性冠状动脉综合征长期治疗的地位。

2  诱导血小板功能可逆性抑制的药物

2.1 可逆性COX-1抑制剂

许多非选择性的非甾体抗炎药通过竞争性可逆性抑制COX-1来抑制TXA2依赖的血小板聚集，常规抗炎剂量这些药物抑制COX-1活性只有70％~90％，不足以有效阻断体内血小板聚集。经过小规模临床抗栓试验的可逆性COX-1抑制剂是磺吡酮（sulfinpyrazone）、氟比洛芬（flurbiprofen）和三氟柳(Triflusal)。尽管在一些欧洲有市售，在美国没有任何一种被批准用做抗血小板药物。这些药物与阿司匹林比较的临床试验由于检验效能不够，不能得出等效或者更有效的结论。

2.2 口服GPIIb/IIIa阻滞剂

5个口服GPIIb/IIIa阻滞剂的临床试验（EXCITE、OPUS、SYMPHONY 1和2、BRAVO）和4项试验的荟萃分析已经公布，试验涉及40 000例患者，结果一致显示口服GPIIb/IIIa拮抗剂（xemilofiban、orbofiban、sibrafiban和lotrafiban）不必阿司匹林更加有效，或者与阿司匹林一起应用不增加获益，还可能增加死亡。原因有人解释为口服制剂生物利用度较差，抑制血小板（50％）不足，但事实上口服制剂出血风险是增加的。另一种解释是口服GPIIb/IIIa阻滞剂激活血小板，但abciximab也存在这种作用。口服制剂没有前途。

2.3 TP拮抗剂

TXA2/PGH2(TP)受体是一种G蛋白耦联的受体，配体结合后激活磷脂酶C，引起血小板内Ca2+增加，导致血小板聚集。已经研发了强力长效（半衰期>20h）TP拮抗剂，包括GR 32191、BMS-180291(ifetroban)和BM 13.177（sulotroban）。尽管动物试验已经证实这些药物具有抗血栓活性，但II、III期临床试验结果总体令人失望，GR 32191和sulotroban的研发已被终止，但TP拮抗剂S-18886在新近完成II期临床试验已经显示了前景。

2.4 其他P2Y12拮抗剂

一类新的直接P2Y12拮抗剂（如AR-69931MX）正在研发当中，比氯吡格雷能更有效地阻断ADP受体。

3  可能从抗血小板治疗获益的患者

在近期ATT协作的荟萃分析，高位患者长期使用阿司匹林使得复合终点非致命心肌梗死、非致命脑卒中和血管性死亡（严重血管事件）降低大约25％，其中心肌梗死下降三分之一、非致命性脑卒中下降四分之一、血管性死亡下降六分之一。发生严重血管事件危险的绝对值下降在先前心肌梗死患者为每1000人治疗2年36个；在急性心肌梗死患者每1000人治疗1月38个；在先前脑卒中或者TIA患者每1000人治疗2年36个；急性缺血性脑卒中每1000人治疗1月9个；其他高危患者，包括稳定性心绞痛、外周动脉疾病和房颤每1000人治疗2年22个（图2、表2）。每一高危患者群组绝对获益都超过了风险。在ATT分析中三分之二的资料来自阿司匹林，另外三分之一来自氯吡格雷。

在慢性稳定性心绞痛患者，平均随访50个月后，阿司匹林（75mg/日）明显降低主要终点（心肌梗死或者死亡）的发生率34％，在整个长时间观察期内未见阿司匹林作用减弱证据。在不稳定性心绞痛患者的对照试验，已经显示阿司匹林和噻氯匹定都能降低心肌梗死和死亡的发生率大约50％；在四项安慰剂对照试验阿司匹林在很大的剂量范围（75~1300mg）内获益。COX-1抑制剂阿司匹林加上血小板ADP受体P2Y12拮抗剂氯吡格雷在非ST抬高急性冠状动脉综合征患者具有相加的作用，与单用阿司匹林比较，降低第一次主要终点（心血管死亡、非致命心肌梗死或者脑卒中）发生率20％，而且在12个月的随访中相加作用未见下降。正像预期的那样，联合应用抗血小板药物严重出血并发症明显增加（3.7％比2.7％，P=0.001），但出血与较大剂量使用阿司匹林有关。在急性心肌梗死患者，阿司匹林（162.5mg/日，症状开始后24h内开始）降低血管性死亡23％，降低非致命血管事件50％。阿司匹林加氯吡格雷用于急性心肌梗死的试验正在进行中。

4  抗血小板治疗的获益与风险

使用小剂量阿司匹林（75~160mg/日）上消化道出血的风险明显下降，与不使用者比较相对危险性降低到2.0。阿司匹林引起消化道症状和出血的风险不受药物剂型或者用药时刻的影响，在CURE试验加用氯吡格雷组出血明显增加，事后分析发现出血与阿司匹林的剂量有关系。使用阿司匹林出现的胃肠道反应与减少胃粘液分泌，破坏胃肠道粘液屏障有关系，不是阿司匹林直接刺激的结果。

血栓预防试验（TPT）的亚组分析显示，低剂量阿司匹林获益主要出现在较低收缩压的患者。另一项近期终止的一级预防试验在50岁有1个或多个心血管危险因素患者，没有显示低剂量阿司匹林预防策略在获益方面明显超过风险。

低剂量阿司匹林在高危患者（包括稳定型心绞痛）心肌梗死、脑梗死和血管性死亡三个终点事件都明显下降，而低危患者的获益主要表现在非致命心肌梗死的降低。

由于综合防治策略的进展，低危患者使用阿司匹林的获益是下降的。

图3 阿司匹林一级预防绝对获益和出血的风险

图中有六项心血管危险不同的试验（US Phs、PPP、HOT、UK

Doc、TPT和SAPAT），以安慰剂作为对照。横坐标为安慰剂年血管事件的危险；左侧纵坐标（○）为获益，右侧纵坐标为风险（□），定义为每1000人使用低剂量阿司匹林治疗1年减少或者增加的重要血管事件（非致命心肌梗塞、非致命脑梗死和血管性死亡）或者严重出血合并症绝对值。从图中可以看出，随着年事件风险的增加，使用阿司匹林预防的血管事件数也随之增加，而风险变化不大；低危患者的获益和风险大致相抵（图3）。

5  需要新证据的领域

在高危患者预防血管事件，阿司匹林的疗效已经得到肯定。新的抗血小板药物需要比阿司匹林更有效，或者在阿司匹林已经明显获益的基础上能够进一步降低血管事件。

中危患者（年血管事件1~3％）也能从阿司匹林获益，但有两类中危患者使用阿司匹林的证据还不足，这就是糖尿病和慢性肾功能不全患者。

糖尿病伴闭塞性血管疾病病史的患者使用阿司匹林具有肯定的效果；在没有任何血管疾病病史较低危的糖尿病患者，抗血小板治疗的效果还不清楚。在终末肾衰患者，心脏死亡比一般人群高约20倍；甚至在没有肯定的血管疾病患者，轻度肾损害（如血清肌酐>150mol/L或者1.7mg/dl），血管事件也增加2~3倍。主要短期研究结果显示，抗血小板治疗可能防止肾功能衰竭患者的血管事件，但肾疾病患者出血事件的危险也同时增加。不同肾功能状态患者阿司匹林获益和风险的临床资料还非常缺乏。

低危患者年血管事件发生率<1％，低危患者使用阿司匹林的绝对获益可能被出血的绝对风险抵消。无血管疾病病史具有不同程度危险因素的“健康人”，在使用抗血小板药物之前，应仔细权衡获益和风险。尚不清楚80岁以上老年健康人阿司匹林效果方面的信息。

在最新的ATT荟萃分析，阿司匹林加双嘧哒莫不能进一步明显降低严重血管事件，但也发现复发性脑卒中的风险下降。双嘧哒莫加阿司匹林预防脑卒中的实验正在进行中。

在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者，在常规抗栓治疗的基础上加用氯吡格雷能够进一步降低血管事件约20％，氯吡格雷用于ST段抬高心肌梗死的实验（CCS-2）正在进行中。另外在没有血管事件应使用阿司匹林的高危患者和已经发生血管事件患者的二级预防，氯吡格雷加阿司匹林与单用比较的试验也在进行中。在非ST段抬高急性冠状动脉综合征氯吡格雷应用的时限存在争议，主要是由于缺乏长期使用氯吡格雷加阿司匹林和单用阿司匹林比较的试验证据。

6  小结

6.1 可能预防动脉粥样血栓形成的抗血小板药物

已显示大约20种不同制剂通过不同作用机制抑制血小板聚集。

然而，体外测定的血小板聚集抑制不一定转化成对动脉粥样血栓形成的预防。

已经在足够大的与安慰剂对比的随机临床试验成功试验的抗血小板药物包括长期口服的阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷和短期静脉给药的abciximab、tirofiban和eptifibatide。

6.2 可能从抗血小板治疗获益的患者

高危患者给以长程抗血小板治疗降低复合终点非致命心肌梗死、非致命脑卒中或者血管性死亡（严重血管事件）大约25％。

在先前心肌梗死患者，每1000人治疗2年发生一次严重血管事件危险的绝对下降值为36；在急性心肌梗死患者，每1000人治疗1个月绝对值下降38；在先前脑卒中或者短暂脑缺血发作患者，每1000人治疗2年下降36；急性缺血性脑卒中每1000人治疗1个月下降值为9；其它高危患者，包括稳定性心绞痛、外周动脉疾病和房颤每1000人治疗2年下降22。

6.3 缺血性心脏病患者临床试验证据

已经在近期心肌梗死患者针对阿司匹林试验了噻氯匹定和氯吡格雷，两试验显示阿司匹林治疗组严重血管事件非显著性的较低比率，包括较小数量的血管性死亡。

慢性稳定心绞痛患者，在中位数随访50个月后，阿司匹林（75mg/d）明显降低主要终点（心肌梗死或者猝死）的发生34％，如此延长期的观察并无证据获益减弱。

在不稳定性心绞痛患者的随机试验，已经显示阿司匹林和噻氯匹定降低心肌梗死和死亡发生率大约50％；在4项不同的安慰剂对照试验已经显示在大范围每日剂量内，即75~1300mg内阿司匹林获益。

以阿司匹林阻断血小板COX-1和以氯吡格雷阻断血小板ADP受体P2Y12，在急性冠状动脉综合征ST段不抬高的患者产生累加的效果，与单独阿司匹林比较，降低第一次终点率（心血管死亡、非致命心肌梗死或者脑卒中的总和）20％，12个月的随访没有累加效果减弱的证据。

正在急性心肌梗死患者试验此联合抗血小板策略的效果和安全性，在急性心肌梗死单独阿司匹林（162.5mg开始于症状发作24小时以内）降低主要终点血管性死亡23％和非致命性血管事件50％。

6.4 抗血小板疗法获益和风险的平衡

在一系列临床背景下如中到高危闭塞性血管事件，阿司匹林治疗的绝对获益明显超过严重出血（尤其胃肠道）并发症的绝对危险。然而，在低危个体此预防措施的获益/风险谱还不清楚。

4个一级预防试验的荟萃分析显示，阿司匹林治疗是安全的，在冠状动脉事件危险等于或者大于1.5％/年是值得的。

7  有关各抗血小板制剂的推荐

7.1 阿司匹林

在所有抗血小板预防具有有益获益/风险谱的临床情况推荐阿司匹林每日一次。

由于胃肠道毒性和它对顺应性潜在的影响，鼓励临床医师使用低剂量阿司匹林，已显示在每一个临床背景下都是有效的。

对于高危患者（如3％/年）严重血管事件的长期预防现有证据支持阿司匹林每日剂量在75~100mg范围内。

在需要立即抗栓效果的临床情况（如在急性冠状动脉综合征或者急性脑卒中），诊断后应给予160mg的负荷剂量，以保证快速和完全抑制TXA2依赖的血小板聚集。

不推荐血小板功能测试评价某个患者阿司匹林的抗血小板效果。

在口服阿司匹林每日剂量75~100mg的患者不推荐常规使用质子泵抑制剂和细胞保护剂，因为缺乏这种情况下证明此种保护措施具有保护作用的随机试验。

迄今还没有充分研究非甾体抗炎药（NSAIDs）潜在的心血管效应，因此医生在给关节炎患者先前有血管病变开这些药的时候，不应该停止小剂量阿司匹林治疗。

由于传统非甾体抗炎药和阿司匹林之间潜在的药效学相互作用，低剂量阿司匹林治疗患者需要非甾体抗炎药可能从使用COX-2抑制剂获益。

7.2 噻氯匹定

在现行治疗手段中，噻氯匹定的作用不够确定。氯吡格雷在许多国家作为普药，广泛的费用限制策略强调与氯吡格雷比较较低的费用。

虽然没有两个噻吩吡啶类之间头对头比较，间接比较高度提示与噻氯匹定比较氯吡格雷较低的严重骨髓毒性负荷。

与氯吡格雷不同的是，噻氯匹定在近期心肌梗死患者没有被批准的适应症。

7.3 氯吡格雷

虽然氯吡格雷可能比阿司匹林稍微更有效，但任何额外获益的大小在统计学上不确定，此药还没有获得有关调解当局认可优于阿司匹林。

氯吡格雷每日75mg在冠状动脉、脑动脉、和外周动脉疾病高危患者，存在低剂量阿司匹林禁忌症，是一个合适的替代。

CURE试验的结果导致氯吡格雷被批准用于非ST段抬高急性冠状动脉综合症新的适应症。这种情况下，氯吡格雷应使用300mg负荷量，接着75mg每日1次。修正现存指南需要来自专家有关PCI时间、氯吡格雷治疗时间和联合应用GPIIb/IIIa拮抗剂的共识同意。

7.4 双嘧哒莫

虽然对于非心源栓塞性脑缺血事件的初始治疗考虑联合应用低剂量阿司匹林加缓释双嘧哒莫（200mg bid）是一个可以接受的选择，但在缺血性心脏病患者并没有依据推荐此联合。

7.5 Abciximab、eptifibatide和tirofiban

在急性冠状动脉综合征不常规计划行早期血运重建的患者，现今得到的GPIIb/IIIa拮抗剂的获益/风险谱还是非常不确定的。

相反，对于行PCI的患者，加入静脉GPIIb/IIIa阻滞剂强化抗血小板治疗是降低手术相关血栓并发症风险合适的策略。

7.6 其他抗血小板药物

吲哚布芬（indobufen，血小板活化因子抑制剂）、三氟柳（triflusal，阿司匹林衍生物）、匹可托安（picotamide，血栓素合成酶抑制剂）在一些欧洲国家可以买到，这些药物基于相对有限的效果和安全性证据。

围绕着这些抗血小板药物与阿司匹林直接随机比较巨大的统计学不确定性，和这些研究不足以可靠评价严重血管事件任何差别的统计学效能，不推荐使用吲哚布芬、三氟柳、匹可托安替代阿司匹林。

8  结论

存在使用抗血栓治疗改善心肌梗死、脑卒中和血管性死亡预防的几种潜在策略。一个重要的任务是保证阿司匹林在那些已知能够获益的患者适当广泛地应用。近期研究显示，很多能够从阿司匹林获益的患者没有接受阿司匹林，需要很大的努力对此进行补救。

然而在一些患者低的阿司匹林使用率主要是由于支持这种使用的随机证据不足，在这些领域有必要进一步试验，典型例子就是没有闭塞性血管病史的糖尿病患者。

然而在那些已经口服阿司匹林的高危患者，最大获益可能是加用第二个抗血栓药物-一种抗血小板或者抗凝血酶药物，视情况而定-虽然有了一些支持这种策略的随机证据，更多的证据还是必要的。

相比较，用另一种同（相似）类型药物替换一种抗血栓药物，对于主要心血管预防的改善提供很小的余地，因为这些药物之间的差别是非常有限的。

参考文献 略