心房颤动机制研究和导管消融进展

时间:2013-07-11

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心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一,我国的人群患病率约为0.8%,且患病率随年龄增长而增加,80岁以上人群患病率高达7.5%。目前,房颤的药物治疗还存在一定的缺陷,近十余年,导管消融治疗房颤取得了较大进展,随着对房颤机制认识的不断深入及大量房颤导管消融相关临床研究结果的公布,房颤导管消融适应证在不断扩展和更新。

房颤电生理机制的研究始于20世纪初期,虽然已经明确了一些机制与房颤的关系,但是目前还较难确定某一房颤患者的确切机制。近年来驱动和转子的概念日益受到重视,在动物模型中转子表现为小折返,转子的位置多位于肺静脉-左心房连接处。当运行极快的转子遇到心房的不应期无法保持1:1的心房激动时将引起颤动样传导。转子假说提示房颤的起源灶和远离起源灶的心房应存在频率梯度,左右心房间存在频率梯度已经在阵发性房颤患者中得到证实,但是持续性房颤并不存在这种频率梯度。在临床研究中,起源于肺静脉区域的心动过速可以触发房颤,并使之维持,频谱分析证实肺静脉区域与阵发性房颤的主频相关,持续性房颤的主频多位于左心房或右心房。驱动房颤的心动过速也可发生于其他组织,如上腔静脉、冠状静脉窦、Marshall韧带、左心房和右心房的其他区域。机制研究的结果与目前导管消融的临床实践相一致,阵发性房颤消融的主要靶区域为肺静脉和左心房连接处,慢性房颤的导管消融则还需干预左心房或右心房内的维持机制。

1998年,Haissaguerre等发现肺静脉局灶发放快速冲动可以诱发房颤,消除触发灶就可以消除房颤的发生。这一里程碑式的研究成为房颤导管消融研究历程上的重要转折点,从1998年开始,全球几乎所有重要的电生理室均开始尝试进行阵发性房颤的点消融治疗。然而,由于房颤的触发灶很难被全部发现和彻底消融,这一消融方法的成功率仍难尽人意,而且导致了一种新的医源性疾病,即射频消融所致的肺静脉狭窄。但是,这些探索过程对房颤导管消融起到了启示和推进作用。2000年Haissaguerre等发现左心房与肺静脉肌束之间的电连接具有主要的突破点(breakthroughs),将这些突破点消融后,可实现肺静脉的电隔离。Haissaguerre等在肺静脉环状标测电极指导下进行肺静脉节段消融,实现肺静脉电隔离,对阵发性房颤的成功率为56%。同年意大利Pappone等报道了在三维标测系统CARTO指导下对每个肺静脉开口或每侧肺静脉进行连续线性消融,消融终点为局部电位振幅降低和跨消融线的激动时间的延迟,随访成功率为76%。肺静脉是目前导管消融干预的主要靶区,方法学的革命使房颤的导管消融快速发展。近年来,主流的消融方法包括法国Haissaguerre等首创的肺静脉环状标测电极指导下的肺静脉节段性消融;意大利Pappone等和美国Morady为代表的三维标测系统指导下的环肺静脉线性消融(肺静脉电隔离不是必需终点);美国Natale为代表的心腔内超声指导下的肺静脉前庭电隔离;德国Kuck为代表的三维标测系统联合双肺静脉环状标测电极指导下的环肺静脉电隔离;美国Nademanee为代表的复杂碎裂心房电位消融;以及美国Jackman为代表的心房迷走神经节消融等。这些方法之间有很大成分的交叉,并不是绝对不同的方法。

随着对房颤机制认识的不断深入,导管消融在房颤治疗中的安全性和有效性不断在临床研究中得到证实。2009年,Nair等对6项已公开发表的房颤导管消融对比药物治疗研究数据进行荟萃分析后发现,与药物组比较,导管消融组在1年的随访期间可以降低65%的房颤复发风险。随后Wilber等在2010年也发表了比较阵发性房颤药物治疗和导管消融治疗效果的前瞻性、多中心、随机双盲研究-ThermoCool(NAVISTAR THERMOCOOL Catheter for the Radiofrequency Ablation of Symptomatic Paroxysmal Atrial Fibrillation)试验,该研究入选19家医院167例阵发性房颤患者(6个月内至少有3次房颤发作并且至少1种抗心律失常药物药物治疗无效),随机分为导管消融组和抗心律失常药物组,随访9个月后发现,导管消融组66%的患者无房颤复发,而药物组仅有16%;在治疗相关的不良事件上,导管消融组为4.9%,而药物组为8.8%。2009年,Cappato等对全球房颤导管消融的第二次调查(182个中心,16309例患者)显示,同2005年第一次调查结果相比,成功率明显提高(70% vs 52%),其中阵发性房颤成功率为83.2%,持续性房颤成功率为75%,长程持续性房颤导管消融成功率为72.3%;并发症发生率则进一步降低(4.5% vs 6%)。随着房颤消融策略趋于成熟、术者经验的积累以及消融器械的进步,导管消融治疗房颤的成功率不断提高,导管消融在房颤治疗中的地位也在不断提高。2012年发表在《N Engl J Med》的MANTRA-PAF(Medical ANtiarrhythmic Treatment or Radiofrequency Ablation in Paroxysmal Atrial Fibrillation)研究是比较阵发性房颤导管消融与抗心律失常药物治疗的随机对照研究。研究纳入294例患者,146例患者接受导管消融治疗,148例患者接受药物治疗。在3、6、12、18、24个月随访时,接受连续7天的动态心电监护,计算累计7天的房颤发作负荷。随访24个月,结果显示导管消融治疗组房颤负荷较低;导管消融治疗组房颤复发率与症状性房颤复发率显著低于药物治疗组;12-24个月生存质量显著优于药物治疗组。

2012年HRS年会公布的RAAFT II(Radiofrequency Ablation for Atrial Fibrillation Trial)研究纳入61例患者接受导管消融治疗,66例患者接受药物治疗,随访24个月,导管消融组房颤复发率远低于药物治疗组,且药物治疗组并发症远高于导管消融组。上述几项研究将提升导管消融作为一线治疗的地位。但是房颤导管消融作为一线治疗尚有争议,其在房颤治疗策略中的最终地位很大程度上依赖于导管消融对房颤患者死亡率、卒中发生率、住院率等终点事件的影响,正在进行的CABANA(Catheter Ablation Versus Antiarrhythmic Drug Therapy for Atrial Fibrillation)试验或许将最终给出一个明确的结论。

近年来,房颤导管消融适应证不断得到扩展和更新。ESC 2010指南指出“对于无或伴轻微心脏病的症状性阵发性房颤患者,考虑到导管消融的有效性和有经验医生进行导管消融相对安全,导管消融可以是经过选择的患者的初始治疗”。ESC在2012年对房颤指南进一步更新,将一线治疗的推荐级别从IIb提高到IIa。ACCF/AHA/HRS 2011指南中虽然未强调一线治疗的问题,但是将阵发性房颤的导管消融的推荐级别从Ⅱa提高到I。同时,ACCF/AHA/HRS 2011指南较2006年指南在导管消融适用范围方面也有所扩展,有症状的持续性房颤导管消融是合理的(证据等级A),对于合并心功能不全的阵发性房颤导管消融可能是合理的(证据等级A)。2012年房颤导管消融专家共识较2007年共识,导管消融在房颤治疗中的地位亦进一步提高。共识指出:对抗心律失常药物治疗无效、有明显症状的阵发性房颤“推荐”行导管消融,抗心律失常药物治疗无效持续性房颤导管消融治疗是合理的。该共识进一步指出,导管消融可以作为部分阵发性房颤的初始治疗,确定了其一线治疗的地位。

同药物治疗相比,导管消融治疗房颤的优势之一就是能根治房颤,消融成功后患者有可能不需要终身抗凝治疗以预防血栓栓塞。从最近发表的几项观察性或回顾性研究结果来看,房颤成功消融后停用华法林似乎是安全的。Oral等随访了755例接受导管消融治疗的房颤患者,所有患者消融术后服用华法林至少3个月。结果发现,在术后维持窦性心律的患者中,79%的无危险因素患者和68%有一项以上危险因素患者停用口服抗凝药是安全的,而消融术后早期卒中发生率较高,尤其是两周之内,强调了术后早期强化抗凝的重要性。Nademanee等评价了卒中高危患者(平均年龄67±12岁,至少存在一项危险因素:高血压、糖尿病、结构性心脏病、既往卒中/短暂脑缺血发作及左心室射血分数≤40%)行导管消融术后停用华法林的安全性。结果提示,即使是卒中高危房颤患者,成功导管消融术后亦可停用华法林。2010年,一项旨在评价成功导管消融术后停用华法林安全性的国际多中心研究也支持导管消融根治房颤术后可停止抗凝治疗,包括CHADS2积分中高危患者。但仅从这些少数观察性或回顾性研究结果中还不足以得出明确的、让人信服的结论,成功消融后停用口服抗凝治疗是否增加卒中事件,目前还缺乏较大规模、前瞻性的随机对照研究结果。目前的专家共识认为,卒中高危患者即使消融成功后也不宜停止抗凝。尽管如此,对于消融成功后是否需要继续服用华法林还存在争议。房颤导管消融第二次全球调查显示,在17%的电生理中心,卒中高危房颤患者在成功消融后停服了华法林。

尽管导管消融在房颤治疗中的地位逐步提高,但仍存在一些问题,比如现有指南或共识主要是以房颤类型对患者分层,这种分层方法比较笼统,因为不同类型的房颤在病理生理过程上没有截然界限,即使是某种类型的房颤,由于伴发心血管疾病的严重程度不同、病史长短不同、心房大小不同,其心房结构重构和电重构的程度也会不同。如何根据房颤发展的程度,实现消融术式的优化,为患者制定个体化的消融方案是未来需要解决的问题。

随着导管消融在房颤治疗中的地位不断提高,与消融相关的器械亦在不断更新。冷冻消融导管、高频聚焦超声球囊和直视化激光消融导管、多极环形消融导管和高密度网状消融导管等新型消融导管相继问世为消融效率的提高带来希望,磁导航系统和机器人导航系统等远程导航系统使术者从X线下解放出来成为可能,心腔内超声心动图可以实时指导房间隔穿刺和消融、经食道三维超声心动图和旋转式血管造影等实时三维影像技术使心脏三维结构显示得更为清晰……消融器械的进步将进一步简化手术操作、提高疗效和安全性,并利于推广普及。

房颤导管消融操作较为复杂,学习曲线相对较长,目前关于房颤导管消融几乎所有的临床研究均出自经验丰富的术者和领先的中心。如何缩短学习曲线,推广普及导管消融技术值得探索。一项随机对照研究表明,在房间隔穿刺培训方面,穿间隔模拟器培训明显优于传统的手把手带教,并缩短学习时间。受房间隔穿刺培训研究的启示,笔者相信,导管消融模拟器(包括左心房建模、标测和消融等功能)的研发和临床应用将对这一技术的迅速普及起到巨大的推动作用。

经过广大电生理工作者的不断努力,房颤导管消融已经从一种探索性的技术发展为国内外主要电生理中心的日常工作。虽然,房颤导管消融仍存在一些局限性,但却是维持窦性心律最有效的方法。与国际同步,房颤导管消融技术在我国日益成熟并迅速的得到普及,相信会为我国广大的房颤患者带来更大的福祉。

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