1 松弛素简介

1926年Frederick等在研究妊娠期间骨盆带变化时首先发现一种天然肽类激素，因引起孕妇耻骨韧带明显松弛故名松弛素（relaxin）。其后研究发现松弛素可影响非妊娠动物的血管结构和功能。心脏可产生松弛素，并可通过局部受体作用发挥心脏保护和细胞外基质调节作用。人心房和心室存在松弛素受体mRNA表达，且密度较子宫肌层水平更高。因此心脏和血管是松弛素的靶器官之一。

松弛素在心血管系统中的作用主要有：①与心脏的变力和变频效应有关；②参与血流动力学调节，维持循环稳态包括诱导一氧化氮生成、降低血管张力，拮抗血管对内皮素、血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺的收缩反应，增加心、肾血流量；影响摄水及对肾功能的调节维持容量平衡；参与脉管系统的重塑，改善动脉弹性；③抑制心肌肥大：刺激心房肽合成与释放，抑制成纤维细胞活化、增殖，抑制心肌肥大；④心肌保护作用：抗心肌缺血/再灌注损伤，减少心律失常；⑤参与心梗后的修复和心肌再生；⑥抗纤维化作用：促进胶原降解，防止或逆转心脏纤维化。松弛素发挥作用的信号通路见下图。

研究发现心力衰竭患者的心房和心室肌中，松弛素表达持续高，且与心衰严重程度相关。由于松弛素具有扩张体循环血管，扩张肾脏血管，增加动脉顺应性的作用，因此可能用于急性心力衰竭的治疗。

2 松弛素的临床研究

急性心力衰竭（AHF）是临床常见疾病，因其具有高发病率、高致死率和高致残率特点而引起广泛关注。此类患者血压多数正常/升高，而松弛素有增加心输出量、降低血管阻力、降低PCWP和BNP的作用，因此可能对急性心力衰竭患者有利。下面介绍两个临床研究：

2.1 PRE-RELEX-AHF 2期临床研究

Pre-RELAX-AHF是一项多中心随机、双盲、对照试验，研究目的在于明确重组人松弛素2（serelaxin）对血压正常或升高的AHF患者的有效性和安全性，并探索更大规模临床研究可能性、探索最佳剂量以及寻找合适的判断终点。

研究共入选234例AHF患者，入选标准如下：起病时间＜16h，并符合下列标准：呼吸困难、胸片肺部充血、BNP＞350pg/ml或NT-pro BNP＞1400pg/ml、轻至中度肾功能不全、收缩压＞125mmHg。随机给予患者静脉注射serelaxin10ug/kg/d、30ug/kg/d、100ug/kg/d和250ug/kg/d或安慰剂。每日对患者进行随访至入院后第5日（或至出院），入院后第14日与第60日再次进行随访，记录患者生命体征至第180日。应用李克特量表和视觉类比量表观察呼吸困难症状改善，观察住院期心衰加重程度、住院天数、发病60天内心源性死亡或再入院率以及发病后180天内心源性死亡发生率。

研究结果显示松弛素30ug/kg/d治疗6h、12h、24h后呼吸困难症状改善较安慰剂组显著改善（应用李克量表评价），180天心血管死亡明显降低，但住院天数、出院生存率和60天心血管死亡和或肾衰再住院率无明显差异。安全性方面：松弛素与安慰剂组在不良反应发生率无显著差异，包括30d严重不良事件（心衰、室颤、非心源性胸痛、高血压、急性呼吸衰竭、肺炎、支气管炎、泌尿系感染、脑血管事件、肾衰、尿潴留）和30d不良事件（15-30d的任何不良事件以及低血压、高血钾、低钠等）。

由此可见松弛素可明显改善AHF患者呼吸困难的症状，改善出院后生存率，且安全性良好。但250ug/kg/d组肾脏损害增加，可能与受体下调，激活血管扩张的负调节有关。研究发现的最佳有效剂量为30ug/kg/d。根据初步研究结果，研究者认为可进行更大规模的临床研究。

2.2 RELAX-AHF 3期临床研究

RELAX-AHF 3是一项多中心随机、双盲、对照的3期临床研究，目的在于评价serelaxin治疗AHF的有效性。共入选1161例AHF患者，入选标准同Pre-RELAX-AHF研究。随机给予安慰剂静点48h或Serelaxin 30ug/kg/d，静点48h，于第5天、第14天、第60天、第180天进行随访。一级有效性终点为：①第5天时与基线相比，用视觉类比量表评价治疗5天后患者自觉呼吸困难程度的变化；②用李克特量表定性评估治疗6h、12h、24h后患者患者自觉呼吸困难程度的变化。二级有效性终点为：60天存活率、心血管死亡或心衰/肾衰的再住院率。安全性终点为：①第14天不良及严重不良事件发生率；②180天死亡率。

结果发现，应用视觉类比量表评价治疗第5天时serelaxin组患者呼吸困难程度的变化较安慰剂组更为明显（曲线下面积2756mm×h vs 2308mm×h，P=0.0075）；但应用李克特量表评估serelaxin治疗6h、12h、24h后患者自觉呼吸困难程度的变化，包括显著改善、中度改善、轻度改善、无变化、轻度恶化、重度恶化等，与安慰剂组无明显差异。

serelaxin治疗60天心血管死亡及心衰肾衰再住院率，安慰剂组和serelaxin组分别为75例和76例（13.0％ vs 13.2％，P=0.89），无明显统计学差异。

其它研究结果包括serelaxin治疗第2天，心衰症状、体征包括劳力性呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、水肿、湿罗音等的改善率明显高于安慰剂治疗。serelaxin治疗前5天中重度呼吸困难的改善程度更为明显、前14天心衰恶化更为少见、静脉利尿剂总量更少、总的住院时间和CCU住院时间明显缩短。

安全性终点方面：与安慰剂组比较，serelaxin组严重不良事件发生率无显著差异，不良事件导致的停药率相似。180天心血管死亡，安慰剂组和serelaxin组分别为55例和35例（9.6％ vs 6.1％，HR 0.63（0.41-0.96，P=0.028）。180天全因死亡发生率，安慰剂组65例（11.3％），relaxin组42例（7.3％），HR 0.63（0.43-0.93），P=0.02。提示serelaxin的安全性良好。

由此可见，Serelaxin治疗可改善AHF患者呼吸困难的症状和体征，改善其它临床终点，包括减少心衰恶化、减少利尿剂用量、缩短住院天数等，但不降低AHF再住院率。而且serelaxin的耐受性和安全性良好，可降低180天死亡率。

3 有关松弛素的争论与后续分析

RELAX-AHF研究因其有效性和安全性引发了轰动效应，但也同时引发了争论。争论的焦点不在于松弛素是否真能改善AHF患者的呼吸困难，而在于松弛素真的能降低死亡率吗？

回答这一问题之前首先看一下2013年《美国心脏病学会杂志》发表的一篇文章，该文对Serelaxin治疗对心脏、肾脏、肝脏损伤的生物标记物的变化进行了分析。结果发现，将PRE-RELAX-AHF与RELAX-AHF合并分析时，与安慰剂比较，Serelaxin治疗可使第180天生存率明显升高，与2期和3期研究结果相似。分析发现，AHF患者第180天死亡风险与反映脏器功能的化验指标包括肌钙蛋白、血清光抑素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、NT-proBNP的升高以及心衰恶化有关，提示脏器损伤的指标升高的越明显，累积的死亡风险也就越高。而Serelaxin治疗第二天即可明显降低血清肌钙蛋白T、NT-pro-BNP、光抑素的水平，其他反映脏器功能的指标包括肌酐、尿素氮、尿酸、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、白蛋白也均较安慰剂组明显改善。由此可见早期应用Serelaxin治疗可降低AHF患者180天死亡率，其原因可能与治疗初期患者器官损伤更小，充血症状缓解更快有关。

但有评论认为，迄今为止，尚无研究证明药物在未降低心衰再住院率的情况下能够降低死亡率，并且认为再住院率增加主要与治疗后体重下降不明显有关。评论认为该研究证明死亡率的效力不够，死亡率的降低更多反映安全性，而非长期有效性。另有评论认为该研究仅针对特定人群，而且呼吸困难的评估难以定量、客观，因此其有效性值得商榷。

针对以上争论，研究者认为，虽然呼吸困难评估难以定量客观，但研究设定了两种评定方法，任何一种方法达到终点即为有效；研究中体重下降不明显与该药引起液体重新分布，而非体重丢失；同时认为死亡率下降可能与药物预防和延缓脏器损伤有关。但研究者也强调，由于死亡率并非预先设定终点，因此尽管研究发现死亡率下降37％，但降低死亡率的效力强度不够。因此需要更大规模更高质量的前瞻性的随机临床实验进行评估。

总结：RELAXIN是一种天然肽类激素，重组人松弛素serelaxin可明显改善AHF患者呼吸困难症状和体征、减少心衰恶化、减少利尿剂用量、缩短住院天数等、改善AHF患者治疗初期的脏器功能。安全性好，可降低AHF患者180天的生存率。是急性心衰患者治疗的新希望。