在过去的30年里，得益于治疗的改进，特别对危险因素控制和预防干预措施的强化，欧洲心血管病死亡率下降了近50%。本文就2013年心血管疾病预防方面的关键研究做一回顾总结，包括流行病学、高血压控制、血脂学、糖尿病学、生活方式改变等领域发表的重要研究。糖尿病领域的EXAMINE试验和血脂领域的HPS-2-THRIVE试验并未显示出相关事件的减少；而EUROASOIRE IV研究的二级预防治疗临床实践仍未达到最佳结果。

◎ EXAMINE和SAVOR研究结果解读：观点各异

◎ HPS2-THRIVE试验结果引关注

2013年，强调预防的研究显示出该领域的动态进展，但仅仅掌握这些进展是不够的，没有在实践中去实施和执行等同于徒劳。本文总结了2013年心血管疾病预防领域一些令人关注的新见解。[Eur Heart J 2014 Jan 2;[Epub ahead of print]PMID:24385374]

一、简介

尽管这30年来欧洲的心血管疾病死亡率大幅下降（近50%），但心血管疾病仍是死亡的主要原因，其中男性占42%，女性占52%。全世界每年因心血管疾病死亡的人数为1700万。

因此，看到预防医学不但在科学知识领域、同时也在医疗保健系统实践领域进入一个新时代是非常令人振奋的。在过去的几年里，预防研究在流行病学、临床和试验方面的数据汇集后最终影响了最高层的政治决策。2011年9月，来自113个联合国会员国的代表在纽约召开的联合国高级会议上签署了一项共同声明。该声明将抗击非传染性疾病（NCDs）作为医疗保健的首要任务；政治目标是到2025年将非传染性疾病死亡率降低25%。但是，预防干预并非对所有的非传染性疾病都奏效。因此，要达到25%的目标，估计到2025年心血管疾病的死亡率需要下降40%。预防研究知识的迅速扩充为达到上述宏伟目标提供了科学证据。

二、心血管疾病预防的流行病学研究

（一）心血管危险因素控制的当前趋势

1. PURE研究

PURE研究是一项为数不多的真正意义上的关于全球心血管疾病预防的流行病学研究。来自17个国家628个社区的15.4万人参与了此项研究，既包括北美、欧洲的高收入国家，巴西、阿根廷、马来西亚、中国等中等收入国家，也包括印度、巴基斯坦、孟加拉国、津巴布韦等低收入国家。

◎“悲剧”抑或“契机”？——聚焦低中收入国家心血管健康

Yusuf教授与团队希望通过3.8年的长期随访和定期联系明确不同社会经济环境下心血管疾病的患病率和死亡率，并计算每位参与者的INTERHEART风险评分（IRS）——包括年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、心脏病家族史、腰臀比、心理状态、饮食和体育活动等条目。

研究结果没有出乎人们的意料，高收入国家IRS最高，中等收入国家次之，低收入国家最低；但致命性心血管疾病的发病率却完全相反，由于低收入国家的卫生系统无法像高收入国家那样有效地干预危险因素和疾病临床表现，其每个IRS得分对应的死亡人数更高。研究者认为，全球心血管疾病防治需要更强和更有效的卫生保健系统。

2. EUROASPIRE-IV研究

EUROASPIRE研究是一项具有里程碑意义的研究。在EUROASPIRE-IV研究中，研究者以独特的视角对欧洲冠脉疾病患者的药物使用和心血管危险因素控制趋势进行了分析。研究纳入欧洲超过25个国家的100多个中心。尽管他汀类、阿司匹林、ACEI类药物的使用广泛，但在冠脉疾病患者中，仍有75%的患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）未达标（<1.8mmol/L），45%的患者血压未达标（<140/90mmHg；糖尿病患者<140/80mmHg）。这表明，该部分患者将来要提高心血管预防措施仍期待进一步重大机遇，包括降LDL-C的新型药物，如当前正在大型临床结局试验项目中验证的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9（PCSK-9）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）的抑制剂。此外，与先前的EUROASPIRE-III试验相比，EUROASPIRE-IV研究中心血管疾病患者的2型糖尿病和肥胖的患病率正在增加，这表明更改强化生活方式的改变。

（二）有益心脏健康的生活方式可增加无危险因素人群的寿命

有益心脏健康的生活方式不仅对有明确心血管风险的人很重要；NHANES III试验后续死亡率的亚组研究显示，在无常见心血管危险因素（低密度脂蛋白胆固醇>130mg/dL，炎症[C反应蛋白>3.0mg/dL]，高血压[血压>140/90mmHg]）的成人中，忽视健康的生活方式习惯也可显著增加全因死亡率。与拥有5种健康习惯人群相比，那些只有0-1种健康习惯人群的全因死亡率增加了近5倍（HR[heart rate]：4.89，95%CI：1.49-16.0）。

（三）心率能否预测一般人群的心血管风险？

自SHIFT研究发表以来，心力衰竭患者心率加快可预测死亡率增加已成为医学常识。但是，这适用于一般人群吗？平均心率是否会随着时间而变化？这两个问题也是Plichart主持的基于人群的大规模研究的核心问题。

研究纳入1992年至2007年间做过免费标准心脏检查的连续性参与者226288名，其中男性141533名，女性84755名，年龄44.7±12.7岁。在15年的研究期间，男性的平均心率从68.9±10.4次/分降到63.7±9.0次/分，女性从72.2±10.3次/分降到65.2±9.0次/分，二者P＜0.001；且这种变化独立于危险因素的变化。在多变量分析中，较高的心率（≥80次/分VS<60次/分）可使男性的5年死亡率增加111%，女性增加58%。静息心率增加能否作为心血管风险评估的独立危险因素值得我们进一步的探讨。

三、关于预防的临床干预研究

（一）高血压：肥胖和降压选择

以往关于高风险患者降压药物的研究中，与肥胖患者相比，正常体重者的心血管事件发生率反而升高。这一悖论在ACCOMPLISH（联合治疗减少收缩期高血压患者的心血管事件）试验中得到解决。受试者分为3组：肥胖组（BMI≥30m，n=5709）、超重组（25≤BMI＜30，n=4157）、正常体重组（BMI＜25，n=1616）。

在分配到贝那普利+氢氯噻嗪联合治疗组的患者中，三组的主要终点事件发生率分别为每1000患者每年18.2、21.9和30.7（P=0.0034）。在贝那普利+氨氯地平联合治疗组没有出现肥胖相关的心血管事件梯度改变。

研究者假定正常体重者和肥胖者的高血压机制或许不同，因此以噻嗪类药物为基础的治疗对肥胖者的心血管保护作用大于正常体重者，而以氨氯地平为基础的治疗在BMI亚组间的效果一样，从而为非肥胖高血压患者提供更佳的心血管保护。

对88名难治性高血压患者行肾脏去交感神经（RDN）射频消融术后的3年随访数据显示RDN或许可使患者的血压永久改变。

（二）血脂学：高密度脂蛋白胆固醇不是心血管预防治疗容易达到的目标？

他汀类药物对心血管疾病预防的效果正获得临床试验的广泛支持。一项关于胆固醇治疗参与者（CTT）的Meta分析显示，强化他汀治疗与非强化他汀治疗相比可使主要血管事件进一步显著减少15%；该研究支持高心血管风险的患者使用强化他汀治疗。另一项引人注目的对该组人群的Meta分析显示，在血管疾病低风险（5年主要血管事件风险＜10%）的人群中，他汀治疗使LDL-C每下降1mmol/L，5年的主要血管事件绝对下降11/1000，从而支持该组人群尽早启动他汀治疗。

一个重要的问题是，除了他汀，其他调脂药能否降低心血管事件？

AIM-High研究和HPS-2-THRIVE研究中，他汀+烟酸可中度升高高风险患者的HDL-C水平，但加用烟酸治疗不但未能进一步减少心血管事件，还引起了许多不良反应。他汀+分泌型磷脂酶A2抑制剂伐瑞拉迪治疗，不但未能减少近期急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管事件，而且增加了心肌梗死的风险。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂达塞曲匹可中度升高HDL-C水平，但未能改善血管内皮功能和减少ACS患者心血管事件。在降低血脂为目标的心血管事件预防中，他汀类药物正在艰难地寻找着有效的“合作伙伴”。IMPROVE-IT研究正在验证他汀+依折麦布对心血管事件的作用。除了具有潜在降低LDL-C作用的CETP抑制剂外，他汀治疗+PCSK-9抑制剂（单克隆抗体）正进入大型临床试验项目。此外，在1期试验中，PCSK9抑制剂通过RNA干扰降低LDL-C成为一种潜在的安全机制。

近期由全球脂质基因联盟发表的最大血脂水平基因相关研究鉴别了大量位点和候选基因，从而可能为脂质生物学带来新见解。此外，在单因素分析中，基因对LDL-C和甘油三酯水平的影响可预测其与冠脉疾病的关系，但HDL-C并无这种联系。再者，HDL-C相关变异体对脂质的亚表现型（如鞘磷脂）有许多明显的不同作用，提示在未来的研究应对HDL-C相关的变异体进行功能分组。

（三）糖尿病和肥胖

1.基于肠促胰岛素的糖尿病治疗：第一个大规模心血管结局数据

多项糖尿病患者研究均显示，改善血糖控制可减少微血管并发症。但是，从心血管终点看降糖策略是否安全、降低血糖能够减少心肌梗死、卒中、心血管死亡等大血管并发症，仍有很多不确定性。

两项大规模二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂临床试验正在探讨沙格列汀和阿格列汀降糖对心血管事件的影响。尽管沙格列汀可改善血糖控制，但并未增加/减少缺血性心血管事件的发生率。近期发生ACS的2型糖尿病患者的EXAMINE试验中，与使用安慰剂相比，阿格列汀并未增加/减少主要心血管不良事件的发生率。上述研究提示我们，还需要其他方法来降低糖尿病患者的心血管风险。

2.长期研究中改变生活方式难以维持

肥胖和糖尿病增加患者今后心血管事件风险已被广泛接受。有些人可能会想当然地认为减肥可以减少肥胖的糖尿病患者的心血管事件。但出乎意料，减肥对心血管疾病的长期效应仍然未知。

Look-AHEAD研究中，研究者将5145名超重或肥胖的2型糖尿病患者随机分配至强化生活方式干预组（通过减少热量摄入及增加体力活动减轻体重）或糖尿病治疗+教育组（对照组）。虽然干预组的体重（1年后：8.6% vs.0.7%；研究结束时：6.0 vs.3.5%）和糖化血红蛋白及其它心血管危险因素减少更多，但LDL-C及主要终点事件发生率（1.83 vs 1.92事件/1000人年 HR 0.95；0.83-1.09；P=0.51）并未明显减少，主要终点包括心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中和因心绞痛而住院。

上述研究提示我们，代谢综合征没有简单的治疗方法。干预组的一个关键问题是，1年后体重大幅下降的患者在继续研究期间体重再次上升。同样地，12个月后明显改善的身体状态在随后的研究中再次变差。提示，坚持生活方式干预在第1年内达到最佳，随后却难以坚持。未来的生活方式干预需要解决长期依从性这一关键问题，或许可以使用远程医疗或护理工具。

（四）运动训练：无应答者（心率）变时性能力受损

已经证实耐力训练对慢性心力衰竭等患者有多方面的有益作用，如增加运动耐量、提高生活质量、减少住院等，且非常有可能降低死亡率（基于一项Meta分析）。然而，所有的康复专家都知道实际上患者并未达到预期的良好结局，而且为无应答者寻找的预测指标还不太成功。

瑞士Schmid等在《欧洲心脏病预防杂志》（European Journal of Preventive Cardiology）上发表了一项研究。评估了120名连续性窦性心律的慢性心衰患者，所有患者均参与了为期3个月的门诊心脏康复项目，无应答者定义为VO2峰值提升<5%或工作负荷提升<10%或VE/VCO2斜率升高<5%的受试者。多因素分析和受试者工作特征（ROC）分析显示无应答者的心率储备<30次/分、心率恢复<6次/分、最大心率<101次/分。总之，对于慢性心衰，对运动充分的变时性反应似乎是运动训练获得临床获益的一个先决条件。

四、研究展望

传统上，心血管疾病预防研究一直集中在危险因素的时间趋势和疾病预防的流行病学研究、药物危险因素控制的临床研究（特别是糖尿病、血压和血脂控制）及动脉粥样硬化形成的血管生物学实验研究方面。然而，仅仅通过告诉人们如何通过有益心脏健康的生活和使用药物控制高血压、糖尿病、高血脂并不能战胜心血管疾病。尽管我们认识了疾病机制并且有许多特效药物，但病人经常不愿改变不健康的生活方式，医生也耗费更多的时间和金钱处理急性并发症，而不是积极地预防疾病。未来的预防研究可从下几个关键角度走出这种境况：

◎ 我们需要精心设计的整个预防策略之间的比较研究，而不是单个药物治疗的比较研究。几乎没有证据从长远上证明如何教育与激励患者改变生活方式、保持规律的体力运动和健康的饮食习惯。最优的交流和激励是影响生活方式的关键。

◎ 如果没有奖励健康的生活方式以及控制危险（不健康）的生活方式等一致性立法框架的支持，个人预防教育的努力将是徒劳的。我们已经有明确的流行病学研究和法律税收机制，挑战是实现它们。

◎ 医生按照医疗卫生保健系统的优先顺序办事。如果预防活动未能得到合适的报销，医生将无多大兴趣将时间和精力投入到预防中。报销机制、其他能够最大限度地激励医生关注预防的刺激方案以及从以治疗为中心到结果为中心的转变，这些都须进行试点研究。

近期一篇在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）、《循环》（Circulation）、《美国心脏病学会杂志》（JACC）、《世界心脏杂志》（World Heart Journal）同时发表的文章中，几大心血管学会呼吁采取行动以通过25个目标使全球非传染性疾病死亡率下降25%。文章题为“时代使命：挽救可预防的心血管疾病死亡”（Our time: a call to save preventable death from CVD），我们也确实需要及时地把心血管疾病的预防放回它原来的位置——作为卫生领域的优先事项。