阿司匹林对静脉血栓性栓塞症 (VTE)复发风险和主要血管事件的影响

阿司匹林传统上认为是抗血栓药，已经知道其药效是通过抑制血小板的环加氧酶-1途径，导致血栓素 A2（血小板活化类二十烷酸）的合成下降而介导的。对于高危患者，阿司匹林可以减少其动脉血栓形成发生率四分之一。

1977年，进行髋关节成形手术的患者，术后接受阿司匹林治疗，每次600 mg，每天两次，结果发现可以减少静脉血栓形成的风险。35年后，为了预防整形手术后的静脉血栓形成栓塞症，相关指南把阿司匹林作为一个可选药物（加以推荐）。然而，许多专家认为在预防静脉血栓形成方面，阿司匹林并非最优化的治疗方案，他们更愿意推荐使用传统的抗凝血药物（比如肝素、磺达肝素或者华发林），或者新型的口服制剂（比如达比加群、利伐沙班）。这种专家态度（或共识）有部分基于以下的科学原因（或考虑）：由于静脉系统的血流速度慢、剪切力低，其形成的血栓富含纤维素，因此抗凝血药物对其尤其管用；与此相反，由于动脉循环系统血流速度快、剪切力大，（在血栓形成的过程中）血小板的黏附聚集发挥了更为重要的作用。但是，这种态度（或共识）也是反映了优胜劣汰的机制，因为在术后患者抗凝血药效果超过阿司匹林，尽管这种疗效更佳的结果是来自于非直接对比研究。

阿司匹林是否具有临床环境中预防VTE的价值呢？对于未明原因的静脉血栓栓塞患者，首先要经过华法林、达比加群、或利伐沙班3至12个月（甚至更长时间）的“有效治疗”，静脉血栓栓塞的复发风险将会由此前设定的5次事件每100人年的长期风险上升至20次事件每100人年（如果有效治疗时间短于3个月还会更高）（图1）。阿司匹林是否代表了无限期抗凝和停止抗凝这两种极端做法的中间选项呢？特别是考虑到阿司匹林同时对动脉血栓的额外预防作用。确实，阿司匹林对静脉和动脉循环的双重获益使其备受期待：动脉粥样硬化是静脉血栓栓塞的风险因子，特发性静脉血栓栓塞症(idiopathic venous thromboembolism,IVTE)患者随后发生动脉性心血管事件的风险更高。

两项近来的临床试验，华法林和阿司匹林 (WARFASA)研究，以及阿司匹林预防静脉血栓栓塞(ASPIRE)研究，评估了与安慰剂相比，阿司匹林预防完成肝素初始治疗，并继之以华法林治疗至少6周（大部分接受至少3个月的治疗）的不明原因的静脉血栓栓塞患者的效应。两项研究均利用低剂量阿司匹林方案（每天100 mg），入组标准和结局测量也相似，结果进行荟萃分析。两项结果均显示阿司匹林可减少三分之一的静脉血栓栓塞复发以及主要血管性事件，一个静脉血栓栓塞、卒中、心肌梗死、或心血管死亡事件的综合结局（图1）。此外，出血事件的风险也很低。

WARFASA 研究分析中共纳入402例患者，结果显示与安慰剂组相比，阿司匹林可使静脉血栓栓塞复发率下降42%（复发率， 6.6% vs. 11.2% 每年； 阿司匹林风险比，0.58;  95% 置信区间 [CI],  0.36 至 0.93; P = 0.02）；然而，与安慰剂治疗组相比，阿司匹林治疗组发生动脉性事件的患者稍多（8例 VS 5例），阿司匹林治疗组主要血管性事件的次要终点（静脉血栓栓塞、心肌梗塞、中风、或心血管性死亡）发生率无显著减少（风险比， 0.67; 95% CI, 0.43 至 1.03; P = 0.06）。

与上述研究结果相反，这一杂志报道的 ASPIRE研究，纳入了822例患者，结果显示与安慰剂组相比，阿司匹林治疗组中静脉血栓栓塞复发率无显著性下降（复发率，4.8% vs. 6.5% 每年；风险比, 0.74; 95%  CI,  0.52 至 1.05;  P = 0.09）。然而，阿司匹林治疗组动脉血栓栓塞发生率仅是安慰剂组的一半（10例 VS 19例），阿司匹林与主要血管性事件发生率的显著性下降相关（风险比，0.66; 95% CI, 0.48 至 0.92; P = 0.01）。综合两项试验的数据发现，阿司匹林使静脉血栓栓塞复发率下降了32%（风险比，0.68; 95% CI, 0.51 至 0.90; P = 0.007），主要血管性事件发生率下降了34%（风险比， 0.66; 95% CI, 0.51 至 0.86; P = 0.002）。

这些研究将会对临床实践产生怎样的影响？在考虑对已出现急性不明原因VTE的患者使用阿司匹林之前，很重要的一点是要给予至少3个月的有效抗凝治疗，以避免早期复发的高风险。如果此后患者希望中止抗凝治疗，不妨转为阿司匹林100 mg/d，这样可使VTE复发、动脉性心血管事件风险降低1/3，而且可能有助于避免停用口服抗凝药物之后短期内的血栓复发高风险。此外，阿司匹林还具有成本效益、不需要监测（对比华法林）以及在肾功能不全患者体内无蓄积（对比达比加群和利伐沙班）等额外优势；此外，如果患者出现大出血事件或需紧急手术，阿司匹林的抗血小板作用可由输注血小板逆转。对于已完成初始抗凝治疗的不明原因的静脉血栓栓塞患者，阿司匹林是长期双重预防静脉血栓栓塞复发和动脉心血管性事件的合理选择。